Физиологи второй век пытаются узнать, чем вызывается у человека ощущение голода. Понятно, что отсутствием пищи, но что конкретно происходит в организме, когда мы чувствуем, что пора бы перекусить?
Сначала думали, что сигналит об этом пустота, образовавшаяся в желудке. Один физиолог, проверяя эту гипотезу, проглотил натощак шланг с надувным резиновым шариком на конце, а ассистент надул его. Действительно, это приглушило аппетит, но коллеги возразили: некоторым больным приходится вообще удалять желудок, но это не приводит к полной потере чувства голода.
Долгое время держалась теория, согласно которой о том, что пора поесть, сигнализирует падение уровня глюкозы в крови. Центр голода, находящийся в гипоталамусе, замечает это падение и посылает сигнал искать пищу. Но это простое объяснение устроило не всех специалистов, есть факты, ему противоречащие.
В 1999 году японские ученые под руководством Кенджи Кангавы из Национального центра сердечно-сосудистых исследований в Осаке, исследуя совсем другой вопрос, обнаружили новое биологически активное соединение, отвечающее за чувство голода.
Задачей ученых было выяснить, как регулируется в организме выработка гормона роста. Название не отражает всей широты его функций: он необходим для развития, регенерации тканей, роста мышечной массы, поддержания прочности костей и для многих других биологических процессов. Хотя основную часть своей работы гормон роста выполняет в период внутриутробного развития и в детстве, в последнее время обнаружилось, что он еще и замедляет старение.
Хотя гормон роста сейчас умеют получать генно-инженерным способом, ученые искали медикамент, который усиливал бы его секрецию в самом организме. В ходе поисков обнаружилось, что такие стимулирующие средства действуют на клетки гипофиза, где вырабатывается гормон роста, не сами по себе, а через особый белок с короткой молекулой (пептид), состоящей из 28 аминокислот. Когда этот пептид вводили лабораторным мышам, у них усиливалась выработка гормона роста.
Японцы назвали новое соединение грелином. Это сокращение от английских слов "высвобождение гормона роста", а вдобавок в языке хинди корень ghre означает рост (один из сотрудников японской лаборатории был индусом). Оказалось, что, хотя грелин действует на гипофиз, находящийся в мозгу, вырабатывается он в желудке, а в мозг попадает через кровь.
Попробовали ввести в кровь человеку, которому не хватало гормона роста, дополнительную дозу грелина. Действительно, в результате увеличилась выработка гормона роста.
Но уже в 2000 году американские фармакологи обнаружили, что лабораторные мыши, которым вводили грелин, стали быстро прибавлять в весе. А дальнейшие наблюдения над пациентами, нуждавшимися в стимуляции выработки гормона роста, показали, что около 80 процентов лечившихся грелином жаловались на значительное увеличение аппетита.
В университете Вашингтона (Сиэтл, США) измеряли содержание грелина в крови 10 здоровых людей на протяжении суток. Перед каждой едой (а есть испытуемым разрешили не по режиму, а по желанию) уровень грелина поднимался на 78 процентов, а после еды резко падал. Любопытно, что ночью концентрация этого пептида в крови возрастает - естественно, во сне мы не едим. Но, видимо, одновременно ночью возрастает порог чувствительности к грелину.
Еще более убедительное доказательство роли грелина дали опыты, проведенные в Англии. Целый день, начиная с утра, физиологи вливали девяти здоровым добровольцам раствор с грелином или простой физиологический раствор (воду с солью). Через 2 часа после начала опыта всем дали завтрак - по одинаковой порции овсянки, как положено в Англии. А через два часа после завтрака всем предложили "шведский стол" - берите сколько хотите. Оказалось, те, кто получал грелин, ели в среднем на 30 процентов больше, чем получавшие только солевой раствор.
За годы, прошедшие с открытия этого первого природного соединения, циркулирующего в крови и отвечающего за чувство голода, его исследованиям посвящено уже множество опубликованных статей. Выяснились неожиданные детали. Например, вопреки ожиданиям оказалось, что у больных нервной анорексией (психическое заболевание, при котором больной отказывается принимать пищу) грелина в крови больше, чем у здоровых людей. Видимо, организм кричит, что ему необходима пища, но мозг больного этого не слышит. Напротив, у больных ожирением средний уровень грелина в крови понижен по сравнению с нормальными людьми. То ли они более чувствительны к гормону голода, то ли причина их ожирения не в повышенном аппетите, а в чем-то другом, скорее всего - в нарушении обмена веществ. Чувствуя перебор, желудок толстяка уменьшает выработку грелина, но это не помогает.
Обнаружилось, что грелин влияет еще и на кровяное давление, уровень сахара в крови, обмен инсулина, эффективность работы сердца и многие другие физиологические показатели. Возможно, этот сигнал голода готовит организм к более активным поискам пищи. Чтобы полнее выявить многообразную роль грелина в организме, ученые сейчас стараются вывести породу лабораторных мышей, генетически неспособных вырабатывать этот пептид.

Грелин координирует в целом поведенческую реакцию организма на стресс и влияет на настроение, стрессовое состояние и уровень потребления энергии организмом. Исследователи показали в опытах на мышах, что хронический стресс ведет к повышению концентрации грелина в организме. Другой важный результат - повышение содержания грелина приводит к тому, что проявления депрессии и беспокойства уменьшаются, правда, побочным эффектом этого полезного свойства является повышенное потребление пищи у подопытных животных и, как следствие, неизбежное ожирение!

Хронический стресс заметно и надолго (почти на месяц) повышает уровень грелина как у обычных, так и у генетически измененных мышей. Однако у последних наблюдались и явные признаки депрессии и снижение уровня потребления пищи.
Исследователи считают, что описанные ими наблюдения, будучи перенесенными на организм человека, вполне объяснимы с точки зрения теории эволюции. Повышение уровня грелина при отсутствии пищи снижает тревогу и депрессию для того, чтобы предки человека могли быть более спокойными и готовыми для поисков новых источников пищи. Это давало им явное преимущество в борьбе за выживание.

Кроме всего прочего, Шведские ученые обнаружили, что "гормон голода" грелин повышает склонность к приему алкоголя!

Исследователи из Гетеборгского университета вводили мышам грелин, после чего предлагали им на выбор алкогольный напиток или питьевую воду. В большинстве случаев животные предпочли спиртное.
Когда перед таким же выбором ставили мышей, лишенных рецепторов к грелину или принявших блокатор этих рецепторов, они, напротив, алкоголем не интересовались.

Таким образом, грелин не только стимулирует аппетит, но и способствует развитию алкоголизма, увеличивая удовольствие от спиртного. У большей части обследованных алкоголиков рецептор к грелину оказался дефектным.
Эксперименты на мышах показали, что грелин заставляет их выбирать жидкость, содержащую спирт, а при введении его в тегментальную область мозга увеличивает потребление алкоголя на 45%. Выключение же рецепторов к грелину снижает потребление алкоголя почти в три раза. Ученые из Гетеборга разработали также экспериментальный препарат, ослабляющий эйфорию от алкоголя, что дает снижение потребления спиртного почти на 40%.

Ученые США даже придумали, как подавить гормон голода!
Исследователи из Института имени Скриппс синтезировали моноклональные антитела к "гормону голода" грелину и продемонстрировали их эффективность в борьбе с повышенным весом. В ближайших планах ученых - повысить эффективность связывания этих антител с грелином, а кроме того - оценить долгосрочные эффекты. Эрик Зоррилла и соавторы публикации в Proceedings of The National Academy of Sciences выбрали такой метод борьбы с ожирением не случайно. Хирургические способы хотя и эффективны, но побочных эффектов от операций немало, да и избавиться от них весьма непросто. Разнообразные диеты и режим физических нагрузок-– оптимальный способ, но, чтобы ему следовать, надо обладать недюжинной силой воли, которой, надо признать у этой категории пациентов недостает. Грелин - гормон, вырабатываемый клетками стенки желудка в условиях голодания и при повышении траты калорий. Он не только побуждает нас к поиску пищи, незатруднительному в развитом обществе, но и усиливает отложение жира, "заботясь" о запасах организма. При насыщении его уровень в крови падает, но лишь до тех пор, пока организму хватает энергии. Ученые еще раньше продемонстрировали, что генетически модифицированные мыши с "дефектным" грелином устойчивы к ожирению даже при высококалорийной диете. Кроме того, попытки ингибировать грелин с помощью небольших молекул тоже оказались достаточно эффективны.

  За отсутствием разрешения президента на вмешательство в геном американской нации, Зоррилла и его коллеги создали антитела - белковые молекулы, способные очень адресно связываться с определенной мишенью - в данном случае молекулой грелина. Введение таких антител мышам значительно увеличивало промежутки между приемами пищи и уровень обмена веществ, при том, что мыши не ограничивались в доступе к кормушке.

  Стоит отметить, что антитела к разнообразным факторам роста уже используются в клинической онкологии, так что развитие в этом направлении зависит только от возможностей пациентов и энтузиазма ученых, а не от решений политиков.

Исследователи из Университета Цинциннати и Национального Университета Тайваня решили использовать несколько иной подход, чем их коллеги из США. Их исследование основывалось на биохимии гормона грелин (ghrelin), который также известен как «гормон голода». Обычно активация грелина происходит за счет действия фермента грелин-О-ацилтрансферазы [ghrelin O-acyltransferase (GOAT)], который способствует присоединению восьмиуглеродной карбоновой кислоты к одному из сериновых фрагментов гормона и образованию его ацилированной формы. Без фермента GOAT грелин не может вызывать чувство голода.
Исследователи из группы Коула решили разработать молекулу, способную блокировать фермент GOAT. Полученное ими соединение, получившее название GO-CoA-Tat, содержит остатки грелина и фрагмент октанил-CoA, в состав которого входит остаток искомой восьмиуглеродной карбоновой кислоты, эти фрагменты связаны между собой. Разработка блокатора была основана на той идее, что сочетание двух важнейших субстратов фермента в рамках одной молекулы должно привести к созданию бивалентного ингибитора, специфически связывающегося с молекулярной мишенью – ферментом. Исследователи были уверены, что такой ингибитор будет связываться с теми же участками фермента, с которыми взаимодействуют его обычные субстраты.
Инъекции синтезированной молекулы-ингибитора приводили к потере веса у нормальных мышей, но не у мышей, вырабатывавших недостаточное количество гормона голода, что позволяло объяснить эффект нового препарата недостаточным содержанием активированного грелина.
Джон Вайлдинг (John Wilding), специалист по ожирению из Университета Ливерпуля отмечает, что подход, реализованный в группе Коула весьма многообещающ, однако до разработки лекарственного препарата, способного бороться с ожирением у людей, предстоит еще долгий путь. Коул соглашается с тем, что исследователям предстоят еще большие объемы работы, добавляя, что в настоящее время практически ничего неизвестно о том, какое влияние на организм окажет длительное ингибирование грелина, который, как полагают биохимики, также влияет на функции роста и даже может играть определенную роль в процессах, связанных с памятью.

В настоящее время ежегодный оборот рынка лекарств против ожирения составляет около миллиарда долларов США, в той или иной степени регулярно эти средства принимают около 300 миллионов человек. В настоящее время усилия разработчиков новых лекарственных средств направлены на создания синтетических аналогов гормонов, участвующих в процессе контроля уровня сахара в крови. Некоторые из таких искусственных гормонов уже используются при лечении диабета.